Au grand écran, on a pu voir Paul Adelstein dans Memoirs of a Geisha, Be Cool, avec John Travolta et Uma Thurman, Collateral, aux côtés de Tom Cruise et Jamie Fox, et Intolerable Cruelty, avec George Clooney et Catherine Zeta Jones.

Adelstein a également tenu quelques rôles pour diverses séries télévisées, dont Prison Break dans laquelle il incarne l’agent Paul Kellerman. Il a également eu des rôles en tant qu’invité dans les séries ER, Without a Trace, Medium, Scrubs, Nobody's Watching, Las Vegas et Law & Order.

Originaire de Chicago, Adelstein a commencé sa carrière sur scène au sein de la John Cusack's New Crime Productions et de la renommée Steppenwolf Theatre Company.

Adelstein est aussi chanteur, compositeur, interprète. Vous pouvez entendre une de ses chansons dans le film des frères Coen, Burn After Reading.